Die forensische Anthropologin Dr. Temperance Brennan (Emily Deschanel) – Spitzname „Bones“ – ist eine grandiose Wissenschaftlerin, sozialer Umgang ist ihr jedoch eher fremd. Gemeinsam mit dem Ermittler Seeley Booth (David Boreanaz) am Jeffersonian Institute in Washington untersucht sie Fälle, in denen meist nicht mehr übrig geblieben ist, als ein paar Knochen. So spüren die beiden Verbrechen nach, die einige Jahrzehnte oder noch weitaus länger zurückliegen können.

„Bones“ Brennan ist in ihrem Fachgebiet unschlagbar, da sie bei ihren Untersuchungen aber sehr rationalen Leitsätzen folgt, wird sie meist als gefühlsarm und kalt wahrgenommen. Booth wird hingegen, auch weil er früher als Scharfschütze für die Armee und beim FBI arbeitete, von seinen Intuitionen und Ahnungen geleitet. Zum Team der Knochenjägerin gehören auch die Künsterlin Angela Montenegro (Michaela Conlin), der Entomologe Dr. Jack Hodgins (T. J. Thyne), die Gerichtsmedizinerin Dr. Camille Saroyan (Tamara Taylor) und der sporadisch auftretende FBI-Psychologe Dr. Lance Sweets (John Francis Daley)