„Sanctuary“ ist der Name einer Organisation, die unerklärlichen Phänomenen nachgeht und weltweit übernatürliche und abnormale Lebewesen aufspürt, um deren ungewöhnliche Fähigkeiten zu untersuchen, von ihnen zu lernen und sie vor der Menschheit geheimzuhalten und notfalls auch zu beschützen.

Die wissenschaftliche Leitung liegt bei Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping), die schon über 150 Jahre alt ist, sich jedoch durch Injektion von Vampirblut ewige Jugend bewahrt hat. Sie wird unterstützt durch ein Team verschieden talentierter Spezialisten, darunter ihre kampferprobte Tochter Ashley (Emilie Ullerup), der Technik-Freak und Teilzeit-Werwolf Henry Foss (Ryan Robbins), „Der Große“ (Christopher Heyerdahl), eine Art Yeti, der Dr. Magnus einst das Leben rettete, John Druitt (ebenfalls gespielt von Christopher Heyerdahl, hier jedoch ohne Bigfoot-Makeup), welcher sich Kraft seiner Gedanken durch die Welt bewegen kann, sowie der junge Psychologe Dr. Will Zimmerman (Robin Dunne).