Rose Byrne wird für die Miniserie zur legendären Frauenrechtlerin Gloria Steinem, während Sarah Paulson als die fiktive Figur Alice die Gleichstellung der Frauen durch einen neuen Verfassungszusatz verhindern will. „Mad Men“-Veteran John Slattery verkörpert Phyllis’ (Blanchett) Ehemann Fred Schlafly, ein Anti-Kommunist, bekannter Anwalt und zahlungskräftiger Unterstützer der Republikaner.
Margo Martindale („The Americans“, „Justified“) spielt die bekannte Kongressabgeordnete Bella Abzug, die sich für den Verfassungszusatz einsetzte. Jeanne Tripplehorn („Criminal Minds“) ist als Freds unverheiratete Schwester Eleanor Schlafly mit dabei, während Tracey Ullman die legendäre Feministin Betty Friedan verkörpert. Diese war eine Mitbegründerin des Women’s Political Caucus und verfasste das Standardwerk „Der Weiblichkeitswahn“.
Entwickelt wird „Mrs. America“ von Dahvi Waller, die hier auch die Position der Showrunnerin einnimmt. Für ihre Arbeit an „Mad Men“ wurde sie mit einem Emmy und einem WGA Award ausgezeichnet.