Meredith Greys (Ellen Pompeo) erster Tag als Ärztin im Praktikum am „Seattle Grace Hospital“ beginnt chaotisch. Nicht nur, dass der Mann, den sie am Abend zuvor kennengelernt hat und neben dem sie am Morgen aufgewacht ist, sich als ihr Chef Dr. Derek Shepherd (Patrick Dempsey) herausstellt, zu allem Überfluss sind ihre Kolleginnen und Kollegen im Praktikum genauso ahnungslos wie sie. Zwischen Beinahe-Zusammenbrüchen und Erfolgserlebnissen schlagen sich Meredith und ihre Kollegen, Cristina Yang (Sandra Oh), George O’Malley (T. R. Knight), Izzie Stevens (Katherine Heigl) und Alex Karev (Justin Chambers), durch den Klinikalltag mit dem Ziel den Tag zu überstehen, ohne einen Patienten umzubringen. Die Ausbildung der jungen Assistenzärzte wird zunächst der Abteilungsärztin Dr. Miranda Bailey zugewiesen.