„Hightown“ spielt auf der Halbinsel Cape Cod in Massachusetts, USA und folgt der Agentin der US-Fischereibehörde, Jackie Quiñones, die eines Tages eine Leiche am Strand entdeckt. Dabei handelt es sich scheinbar um ein weiteres Opfer der Opioid-Epidemie. Jackie ist aber bald schon davon überzeugt, dass nur sie den Mordfall aufklären kann. Im Rahmen ihrer Ermittlungen kreuzen sich ihre Wege mit denen des aggressiven, aber erfolgreichen DEA-Agenten Ray Abruzzo der Anti-Drogen-Einheit.