Vier Monate sind seit den Geschehnissen in der zweiten Staffel von „The Night Shift“ vergangen, als Dr. Jordan Alexander (Jill Flint) eine Fehlgeburt verkraften musste und T.C. (Eoin Macken) und Topher (Ken Leung) zum Einsatz nach Afghanistan mussten.
Neu im Team der Nachtschicht des San Antonio Memorial Hospital ist Dr. Shannon Rivera (Tanaya Beatty), deren direkte Art allerdings nicht überall gut ankommt. Der junge Arzt Paul Cummings (Robert Bailey Jr.) hat weiter Probleme, aus dem großen Schatten seines Vater zu treten. Chirurg Dr. Scott Clemmens (Scott Wolf) versucht ihn zu unterstützen, hat aber selbst mit den Spätfolgen eines Autounfalls zu kämpfen.
