Die junge Blythe, eine aufstrebende Modedeignerin und ihr Vater , der Pilot Roger Baxter ziehen in die große Stadt. Und ihre Wohnung liegt über dem ‚Littlest Pet Shop‘, einer Tagespension für Tiere aller Arten. Die Besitzerin Mrs. Twombly muss immer wieder gegen die Schließung des Ladens kämpfen. Gut, dass Blythe sich auf geheimnisvolle Weise mit den Tieren verständigen kann – denn nun helfen auch diese dabei, dass Mrs. Twombly immer Gäste hat. Und ab und an, da singen sie alle zusammen: der Spaniel, der Gecko, der Panda, die Äffin, das Stinktier, die Manguste und der Igel.

Die Serie basiert, wie schon der Vorgänger, auf Spielzeugfiguren.