Im Zentrum steht ein Gefängnisausbruch aus dem Jahr 2015 im amerikanischen Bundesstaat New York. Nach dem Ausbruch des wegen Mordes verurteilten Duos Richard Matt und David Sweat begann eine gewaltige Polizeiaktion, um die beiden wieder einzufangen. In seiner langen Karriere als Gefängnisinsasse gelangen Matt mehrere Ausbrüche. Sein letzter endete allerdings tödlich. Del Toro verkörpert Matt, Dano seinen Partner Sweat, während Arquette die Rolle der Tilly Mitchell übernimmt, eine verheiratete Gefängnisangestellte, die mit den beiden Männern ein Verhältnis hatte.
Durch die Mithilfe von Mitchell sowie im Tausch gegen Kunstwerke mit einem weiteren Gefängnismitarbeiter konnten sich die beiden späteren Ausbrecher die notwendigen Materialien beschaffen, nachdem sie sich durch jahrelange gute Führung eine Unterbringung in einem weniger streng bewachten Teil des Hochsicherheitsgefängnisses „erarbeitet“ hatten. Die Flucht scheiterte letztendlich wohl daran, dass Mitchell die beiden nicht wie verabredet mit einem Auto aufsammelte, so dass sie nur auf Umwegen fliehen konnten. Die Kosten für die großangelegte Suchaktion sollen sich auf mehr als 20 Millionen Dollar belaufen haben.
Während Matt auf der Flucht getötet wurde, wurde Sweat zwei Tage später angeschossen und festgesetzt. Die drei überlebenden Beteiligten wurden zu (weiteren) Gefängnisstrafen, Bußgeldern und Ausgleichszahlungen verurteilt. Eine spätere Untersuchung bescheinigte gewaltiges institutionelles Versagen im Gefängnisbetrieb, was den Ausbruch ermöglicht haben soll.
„Wir freuen uns sehr, dass wir die Möglichkeit erhalten, diese besondere Geschichte zu erzählen. Oberflächlich geht es um einen Gefängnisausbruch, doch im Kern erzählen wir die Geschichte realer Personen – manche kriminell, andere nicht -, die einige schlechte Entscheidungen mit schicksalhaften Konsequenzen getroffen haben“, so Ben Stiller.