Brendan Coyle wird zum ersten Mal in der Staffelpremiere als Dr. Benjamin Kalman zu sehen sein. Den früheren Bioingenieur bei Markridge plagen große Schuldgefühle, da er mit seinem Team selbst zur Schaffung des tödlichen Virus beigetragen hat. Cole (Aaron Stanford) und Ramse (Kirk Acevedo) spüren ihn in Budapest auf um ihn im Kampf gegen die Armee der 12 Monkeys einzusetzen. Brendan Coyle spielte in „Downton Abbey“ den Butler John Bates und war zuletzt außerdem in den Serien „Spotless“ und „Starlings“ zu sehen.
Als schlauer FBI-Agent Robert Gale aus den 1940er Jahren wurde Jay Karnes verpflichtet. Gale glaubt, dass eine grausame Mordserie mit einem Mann namens James Cole zu tun haben könnte. Gale hegt den Verdacht, dass Cole nicht aus seiner eigenen Zeit stammt. Karnes spielte sieben Staffeln lang den nerdigen Ermittler „Dutch“ Wagenbach in „The Shield“. Danach war er in „V – Die Besucher“, „Last Resort“ und „Gang Related“ zu sehen.