„The Girls on the Bus“ basiert zum Teil auf dem biografischen Buch der Journalistin Amy Chozick, welche die beiden gescheiterten Anläufe zur US-Präsidentschaft von Hillary Clinton als Reporterin begleitete. Die Erinnerungen daran hat sie in „Chasing Hillary: Ten Years, Two Presidential Campaigns and One Intact Glass Ceiling“ verarbeitet. Ursprünglich war mal auch eine direkte Adaption des Buches geplant, letztendlich hat man sich aber für einen fiktiven Wahlkampf ohne persönlichen Bezug zu bekannten Persönlichkeiten entschlossen.
Im Zentrum der Serie stehen dagegen vier Journalistinnen: die noch unerfahrene Sadie McCarthy (Benoist), die erfahrene Wahlkampf-Begleiterin Grace Gordon Greene (Gugino), die konservative Kimberly Anaya Kendrick (Christina Elmore) und die Generation-Z-Reporterin und Influencerin Lola Rahaii (Natasha Behnam). Gemeinsam reisen sie in einem Bus voller (weitgehend männlicher) Journalisten von Veranstaltung zu Veranstaltung, berichten über die Auftritte der Politikerinnen und Politiker, lernen deren Stärken und Schwächen kennen, genau wie auch die eigenen. Die Vier befinden sich auf dem Weg zu einer unkonventionellen Freundschaft, müssen zunächst aber berufliche und private Hürden meistern sowie einen regelrechten Skandal.
