Mit der neuen Staffel werden die Abenteuer über die (weitestgehend nicht geschichtlich gesicherten) Jugendjahre von Leonard da Vinci (Tom Riley) abgerundet. Nachdem es in Staffel 2 kriegerische Handlungen zwischen dem christlich geprägten Italien und dem muslimischen Sultan von Konstantinopel kam, muss Leonardo nun entdecken, dass seine eigenen Erfindungen für die Verteidigung Neapels von den Feinden nicht nur gestohlen wurden. Sie wurden auch noch verfeinert. Kann Leonardo „gegen sich selbst“ siegen, um seine Stadt zu retten?
Daneben wartet die Erkenntnis auf ihn, dass nicht nur die „Bösewichte“ wie der Papst Sixtus IV (James Faulkner) oder dessen Handlanger Count Girolamo Riario (Blake Ritson) ihren Weg mit Leichen pflastern, sondern auch er selbst mit für den Tod einer großen Anzahl an ihm wohlgesonnen Menschen verantwortlich ist.
