Im Zentrum des Formats, von dem 13 Episoden bestellt wurden, steht ein Mann (Forte), der wortwörtlich der letzte Mann auf Erden zu sein scheint. Er muss feststellen wie es ist, ein Leben zu führen, in dem keiner ihm vorschreibt, was er zu tun und zu lassen hat. Schließlich macht er sich auf die Suche nach weiteren Zurückgebliebenen und wird auch fündig.
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January Jones verkörpert Melissa, eine athletische und gebildete Frau aus dem mittleren Westen der USA. Sie legt großen Wert auf Unabhängigkeit und ist großer Fan des Sportteams aus ihrer Heimatstadt. Rodriguez schlüpft in die Rolle des Dauer-Optimisten Todd, während Coleman die Medizinstudentin Erica spielt. Von Schaals Figur ist bislang lediglich der Vorname bekannt: Carol.
Will Forte fungiert nicht nur als Hauptdarsteller von „Last Man On Earth“, sondern zeichnet auch als Serienschöpfer und Executive Producer für das Projekt verantwortlich.